传奇/杨森CAR-T在英上市暂停背后：细胞疗法商业化“硬伤”在哪？

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道在ADC药物市场进入"黄金"发展期之际，另一款"网红"药物，好似进入了发展瓶颈期。

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近日，市场消息称，杨森制药与其合作伙伴传奇生物方面已决定，暂停在英国推进CAR-T细胞疗法Cilta-cel（西达基奥仑赛，商品名：Carvykti）上市。目前，英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）正在对这种新型治疗方法进行评估，以便将其纳入英国国民健康保险制度(NHS)。但是，就目前而言，杨森制药选择不寻求NICE的批准。

此前，西达基奥仑赛于2022年3月正式获得美国FDA批准上市，它成为第一款在美获批的中国CAR-T产品。针对此次传奇/杨森CAR-T在英国上市暂停的真实性及背后原因，21世纪经济报道记者求证了传奇生物相关人士，对方表示，Carvykti在英国目前申报还是以合作伙伴杨森为主，具体原因我们不便过多评论。

而从杨森方面的市场回应来看，公司没有说明决定推迟Carvykti上市的确切原因。不过，对方在公开发言中指出，Carvykti在重度预处理骨髓瘤中的覆盖率评估过程"目前无法取得进展"，但Carvykti在英国的临床试验项目不受影响。

不过，对于此次事件，Myeloma UK首席执行官Sophie Castell在一份声明中称，这对患者、家人、朋友和医疗专业人员来说是一个毁灭性的消息，他们一直在努力为骨髓瘤CAR-T细胞治疗的推出做准备。"自CAR-T细胞治疗首次试验以来的几年里，在开发具有新作用机制的其他延长生命的治疗方法方面取得了巨大进展。我们将继续努力确保这些有希望的治疗方法，为多次复发患者准备的更多治疗方法。"

英国上市暂停背后是产能受限？

在CAR-T疗法的开发上，美国作为先驱，拥有包括吉利德、巨诺在内全球CAR-T第一梯队公司，而BlueBird、Celgene等公司也在积极布局自家的CAR-T市场。同时，制药行业巨头如礼来、强生、默克等知名药企也纷纷通过投资介入CAR-T领域。

在2017年12月，杨森与传奇生物达成一项许可协议，传奇授予杨森在全球共同开发和推广cilta-cel权利。cilta-cel于2018年获得国家药品监督管理局的首个CAR-T临床试验申请（IND）批件，并于同年获得美国FDA的IND批准，随后获得FDA突破性疗法和孤儿药认定，于2019年获得欧洲药品管理局优先药物认定（PRIME）资格及美国FDA授予的突破性疗法认定，2020年8月，又获中国首个"突破性疗法"资格认证。2022年12月，传奇生物在国内提交的cilta-cel新药上市申请已获国家药监局受理。

有临床专家对21世纪经济报道记者介绍，细胞治疗作为一种新型药物，相比成熟的小分子化药和大分子蛋白质抗体药，只能说是初出茅庐。虽然干细胞和免疫细胞在过去的几十年里已经积累了不少临床研究的经验和数据，但只有很少且不太有影响的品种获批上市。直到2017年，两款嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T 细胞) 药物（诺华的Kymriah和凯特的Yescarta）在美国获批上市，并陆续蔓延到其他主要国际市场，开启了真正意义上的细胞治疗元年。

区别于传统药物，CAR-T细胞疗法是个人定制化药品，通过采集患者T细胞，进行体外基因工程修饰，再回输给患者，使T细胞可以识别特定肿瘤靶点，激活自身杀伤力将肿瘤置于死地。

CAR-T制备流程包括多个环节，具体而言：首先，需要医院端的单采血，首先在医院对合适的患者进行白细胞单采血，血样经过冷链运输后，在规定的时限内送到合格的GMP生产基地；其次，在GMP生产基地通过分离外周血单个核细胞，特异性激活T细胞后，由病毒载体导入CAR基因，扩增到一定数量的CAR阳性T细胞后，由原液配制成制剂，超低温冷冻待放行；再者，经过QC检验合格，QA审核生产过程和批记录符合要求，批准放行后，采用超低温运输模式送达至医疗中心；最后，医院端回输治疗，密切监控。

也是鉴于流程较为复杂，CAR-T的产能供应也成为备受关注的话题。针对此次英国上市暂停的原因，Myeloma UK也强调了"供应问题"，因为全球对所有CAR-T疗法的需求都在增加。而Carvykti在美国申报期间，生产方面的限制已经得到了充分的证明，医生们抱怨该药的等候名单很长，生产偏差率相对较高。如此也使得尽管需求强劲，但Carvykti的销售额在2022年第三和第四季度都稳定在5500万美元。

CAR-T细胞治疗非常复杂，并且以不同于其他骨髓瘤治疗的方式进行。制造和交付这些药物需要不同的材料、工艺和控制措施。随着全球需求的增长，CAR-T细胞治疗的供应问题也在增加。制造问题影响了所有CAR-T细胞治疗产品的业绩增长，这也不仅仅是Cilta-cel个性化的问题，这几乎是所有CAR-T细胞产品都有的共性话题。

从目前的情况来看，传奇/杨森仍在开发cilta-cel，临床试验依旧正在进行中，不过，从cilta-cel在英国上市暂停这一消息来看，这一决定意味着cilta-cel今年将不会在英国推出。

如何加速推动CAR-T商业化步伐？

根据国际知名刊物《柳叶刀-血液病学》，截至2021年11月15日，中国已有714项CAR-T细胞疗法的临床研究注册，其中ClinicalTrials.gov 510项、中国临床试验登记研究204项，到2021年，中美CAR-T临床试验注册总数出现了下滑，而在前几年一直是增加的态势。在临床试验阶段方面，320项CAR-T临床研究正在进行中，其中大多数（约70%）仍处于临床一期、二期阶段。

弗若斯特沙利数据也指出，2015年以来，全球细胞治疗行业开始高速发展。从2016年到2020年，市场规模从5040万美元增长到20.8亿美元，预计到2025年，全球细胞治疗市场规模将达到近305.4亿美元。

虽然国内开展临床研究很多，但在中国上市并获得商业化的产品只有复星凯特与药明巨诺的两款CAR-T产品，这也反映出研究与产出的不平衡。

另据沙利文统计，截至2022年11月底，国家药品监督管理局已批准超过200个细胞基因治疗新药临床试验许可（IND），但仅少数推进至注册临床II期或关键性临床研究阶段。细胞基因治疗药物的适应症分布也集中癌症领域，如何在竞争中脱颖而出，快速推进注册临床研究并实现未来商业化成功是众多企业需要思考的重要问题。

有证券机构医药行业分析师也对21世纪经济报道记者表示，从研发管线来看，医药行业约有13%的产品是属于细胞基因治疗，但是现有产品数量不足1%，该行业还处于快速增长阶段，这是继小分子和大分子之后的一个跨时代大品类。不过，我们也需要注意，CAR-T产品想要做大，在新的适应症以及工艺创新上还需进一步突破。

此外，上海药品审评核查中心副主任李香玉此前介绍，2021年是中国细胞治疗的元年，中国市场有两款产品获批上市，同时我们也发现，在2021年，FDA批准了一款首个针对CD19以外靶点的CAR-T细胞产品，而现有市场已经实现商业化上市的绝大部分细胞治疗产品针对的靶点仍然是CD19，如此也使得差异化的靶点产品备受关注。

"细胞治疗产品已经走过了业内人士对其安全性、有效性质疑的阶段，在企业研发的细胞基因治疗产品在安全性、有效性得以提升后，近几年基因治疗产品的获批数量有所增加。"李香玉指出，但需要注意的是，针对细胞基因治疗产品的监管，国家层面的标准规范也日趋严格。例如，细胞治疗产品的GMP和传统的生物制品相比具有一定的特殊性，如一次性设备比较多，生产过程中要重点考虑剪切力，此外，细胞稳定性、工艺稳定性、供体的变异性都需要予以考虑。

面对这些情况，企业如何应对？对此，上述分析师强调，要瞄准临床价值，选择差异化的适应症，并快速推进至商业化。在CAR-T药物方面，国内已获批上市的两款产品均在淋巴瘤领域，而CAR-T的另一热门研究领域白血病还无产品获批上市。B-ALL是常见的血液恶性肿瘤之一，成人患者较儿童患者整体生存更差。成人B-ALL初治后复发率高，约60%的患者最终会进展到r/r B-ALL。r/r B-ALL患者预后极差，临床缺乏有效治疗手段，生存期仅2-6个月，存在巨大的未被满足的临床需求，急需新的有效治疗延长患者的生存和提高患者生存质量。因此，差异化布局这些临床需求较大的领域极为关键。

与此同时，可以借助CDMO行业的发展加速推动CAR-T产品商业化落地。站在细胞治疗产业风口，光大证券也分析认为，随着CDMO公司对工艺的不断优化，细胞基因治疗成本会快速下降，提高药物可及性，进一步快速推动细胞治疗药物渗透率，有利于CDMO的快速发展。如此，看好在质粒、病毒、细胞生产上具有独特技术平台的公司。